Science：乳癌免疫疗法新靶点——VISTA

虽然机体需要强大的免疫重排来对抗受到感染，但免疫反应也必须控制这种重排的准确度，以免对身体健康组织所致人身。在过去10年里，美国科学家Randolph Noelle副教授小组已经注意到了许多被免疫反应用来“加剧”免疫重排的分子结构。不过，尽管这些被被称作“负性安全地调节特异性”的分子结构通常是有益于的，能够通过调节T细胞会对自身特异性的免疫重排来允许血栓的工业发展，但它们也会像“减速”一样允许免疫反应对癌细胞会的还击。VISTA就是这类负性安全地调节特异性中会的一种, 在结核病类固醇作用中会起着关键效用。

VISTA全被称作V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被注意到的其它在活化的T免疫细胞会上解读的负性安全地调节特异性不同，VISTA是一种在naïve T免疫细胞会上解读的抑制作用性介导。早先仅有结论表明，敲除VISTA蛋白质会大大上调T细胞会介导的抗免疫。

在1月末17日最近出新版于Science周报上的一项研究课题中会，Noelle副教授小组进一步实地调查了VISTA在维持naïve T细胞会沉默和空腹方面的动态[1]。

研究课题注意到，VISTA的蛋白质缺少会所致naïve T细胞会亚群的重新分布：沉默（不活动）亚群非常大提高，记忆样激活T细胞会亚群增加。在欠缺固有VISTA解读的情况，naïve T细胞会在表观遗传和特异性水衡表现为会对T细胞会介导和细胞会特异性刺激产生更强的叛离。VISTA蛋白质缺少或用血清绕过VISTA会所致特异性专一性T细胞会非常大缩减到以及抗性提高。不过，在炎症有条件下，VISTA在特异性专一性T细胞会上的解读提高，其允许 naïve T细胞会叛离的意志力会消失。研究课题者们认为，这些注意到表明，VISTA是naïve T细胞会一个独特的负性安全地介导。

Noelle副教授表示，VISTA不太可能是调节结核病和血栓性结核病中会免疫重排一个有价值的内源性。就像其它负性安全地调节特异性一样，在结核病中会绕过VISTA不太可能会增强宿主产生抗专一性免疫重排的意志力。

事实上，目前，仅有抑制剂VISTA的药物进入病理研究课题阶段，如CA-170。

CA-170是一款考虑性抑制剂PD-L1和VISTA的口服小分子结构双重抑制。根据其技术开发商之一CurisFacebook介绍，VISTA与PD-L1有着类似于的结构，两者都是T细胞会动态的有效抑制作用特异性。早先仅有动物研究课题表明，PD-1/PD-L1相互效用以及VISTA的共同绕过可改善某些数学方法中会的抗重排[2]。病理前数据集推测，CA-170在多种数学方法中会表现出新了类似PD-1或VISTA血清的抗效用，且毒理学研究课题断言其是安全的。

2月末6日，Curis宣布，其合作方Aurigene将资助并积极开展一项IIb/III期随机研究课题，在约240事例非鳞状非小细胞会前列腺癌(nsNSCLC)高血压中会检验CA-170共同放化疗的。本年，Aurigene曾在EMSO上出新版CA-170放射治疗都将（有数nsNSCLC）高血压的IIa期“篮子研究课题”的病理数据集。研究课题结果推测，与各种PD -1/PD-L1血清相比较，CA-170在nsNSCLC高血压中会推测出新了极佳的有效性和有效性。数据集支持CA-170有不太可能带进nsNSCLC的放射治疗考虑。

除了小分子结构CA-170，Curis还在去年1月末从ImmuNext美国公司取得了技术开发和市场化应用于结核病放射治疗的VISTA血清的独家全球选举权，有数ImmuNext的压过中间体CI-8993（早先为JNJ-61610588）——一款处于病理阶段的VISTA嘌呤。

CI-8993以前由ImmuNext和Janssen合作技术开发。2016年，Janssen激活了CI-8993的病理研究课题，在Ia期试验中会检验其放射治疗晚期实体糙的有效性、药代动力学和药效学。研究课题招募了12事例高血压，其中会1事例高血压出新现了与细胞会特异性被囚孔肿特别的口服允许副效用。之后，Janssen考虑结束研究课题，ImmuNext重新取得了对CI-8993的控制权。根据最近的贸易协定，Curis计划在2020年重新激活CI-8993的Ia/Ib期研究课题。

VISTA也被被称作PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同源物），年所于2011年3月末由Noelle副教授小组注意到。出新版于Journal of Experimental Medicine周报上的篇文章概述，VISTA是负调节T细胞会重排的一种新型免疫调节分子结构，不太可能在血栓的工业发展以及结核病免疫监视中会发挥着效用[3]。同年7月末，耶鲁大学陈列衡副教授小组在The Journal of Immunology周报上出新版的一项研究课题称，他们注意到了PD-1H（之后被推测也就是VISTA），且推测，PD-1H在小鼠多种组织（有数脾脏、脊柱、大脑、肺、肌肉、甲状腺、睾丸等）中会以及造血细胞会表面广泛解读[4]。

此后，陆续有与VISTA（PD-1H）特别的研究课题出新版。两三年前，思坦维在技术开发PD-1血清的同时关注到了VISTA（PD-1H）这个免疫调节分子结构，并激活特别血清的生产。然而，由于早先一直仍未鉴定出新VISTA（PD-1H）的共价键或介导，针对该内源性的药物生产岗位受到了一定的阻碍。不过，近两年，科学家们报道了一些特别进展。事例如，2018年9月末，来自RCompanyD Systems美国公司的研究课题人员率先报道了VISTA（PD-1H）的共价键——VSIG‐3，且推测VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA通路抑制作用全人类T细胞会动态[5]。而2019年10月末，来自BMS的小组在一篇Nature篇文章中会概述，VISTA（PD-1H）在酸性pH有条件下（如微的环境中会一样）考虑性地直接参与和抑制作用T细胞会，而VISTA胞外域大块的多个组氨酸(histidine)残基介导其与粘附和共抑制作用介导（adhesion and co-inhibitory receptor）P考虑效糖蛋白共价键-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)混合。研究课题还推测，在酸性的环境下考虑性绕过VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互效用的血清足以在肝细胞逆转VISTA介导的类固醇作用[6]。

除了这些注意到，陈列衡副教授及其合作者去年1月末在PNAS周报上出新版了一项重要全面性，概述了全人类VISTA(PD-1H)胞外域晶体结构（分辨率1.9 Å），并重点研究课题了VISTA(PD-1H)特征结构对其动态的重大贡献，这些注意到对之后的药物生产有着重要指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一样热门，但VISTA（PD-1H）应该会越来越受关注，且是一个那时候的内源性。前期研究课题推测，抑制剂VISTA（PD-1H）的血清混合碱基不同不太可能会产生仅仅相反的两种结果，一种是激活VISTA（PD-1H）抑制作用免疫重排，另一种是抑制作用VISTA（PD-1H）激活免疫重排。对VISTA（PD-1H）共价键或介导的认识越来越明了将有利于在此之后的药物生产。究竟该内源性最终能不能中药材，要有所不同能否择优出新“最合适的血清”。尽管目前这一领域还有很多仍未知，但由于VISTA（PD-1H）血清既有放射治疗血栓性结核病的潜能（补充：陈列衡副教授小组2019年12月末出新版在Science Translational Medicine上的一篇研究课题注意到，给红斑狼疮数学方法小鼠静脉注射PD-1H激动性血清后，小鼠不仅发病时间延迟，皮肤结核病也得以加剧[8]），也有抗的愿意，因此，是一个值得继续探求和跟进的内源性。

特别篇文章：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（举事例：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（举事例：Science）

3# 涎腺腺样孔性癌中会cyclin+D1、p27、Ki67解读的研究课题

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（举事例：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（举事例：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（举事例：ImmuNext）

7# 陈列衡小组连发两文报道PD-1H类固醇作用通路在血栓病中会的效用